Il Tirreno

Alcune mutazioni genetiche e la presenza di cicatrici nel tessuto muscolare cardiaco, rilevabili solo con la risonanza magnetica cardiaca, possono rappresentare cause nascoste di arresti cardiaci improvvisi e finora inspiegati, anche in individui giovani e sportivi apparentemente sani e con esami di routine come l’ecocardiogramma spesso completamente nella norma.

A evidenziarlo sono tre studi internazionali coordinati da ricercatori della Società Italiana di Cardiologia, pubblicati su JAMA Cardiology, European Heart Journal e Journal of the American College of Cardiology: Heart Failure, che delineano in modo più preciso il profilo di rischio della morte cardiaca improvvisa in questo scenario.

L’assenza di sintomi

Un approccio innovativo che supera il tradizionale paradigma clinico, che ormai potremmo definire superato, basato esclusivamente sulla frazione di eiezione, parametro grossolano che stima la capacità del cuore di pompare sangue. “La stima, peraltro grossolana, della funzione sistolica del ventricolo sinistro ha rappresentato per decenni il principale parametro nella valutazione del rischio di aritmie fatali, ma le nostre ricerche stanno espandendo i confini della quantificazione del rischio clinico introducendo nuovi parametri - spiega Gianfranco Sinagra, presidente della Società Italiana di Cardiologia e direttore della Scuola di specializzazione e della Struttura Complessa di Cardiologia dell’Università di Trieste -. Ci sono pazienti portatori di mutazioni genetiche maligne che, nonostante presentino un cuore apparentemente sano, vanno incontro ad aritmie fatali senza sintomi premonitori, mentre altri, seppur presentando una importante compromissione della funzione sistolica, sembrano immuni ad eventi aritmici gravi. Questo significa che il solo parametro della capacità del cuore di pompare sangue non è sufficiente a indirizzare le decisioni cliniche per prevenire episodi potenzialmente fatali”. 

Il ruolo della genetica

I primi due studi si focalizzano sul ruolo della genetica per la prevenzione della morte improvvisa. Il primo, pubblicato su JAMA Cardiology, ha analizzato 308 portatori di una mutazione della proteina strutturale del muscolo cardiaco, Filamin C, raccolti in 19 centri internazionali esperti nella gestione delle malattie del muscolo cardiaco. “Si tratta di una proteina che ha la funzione di tenere ancorate le fibre muscolari durante le contrazioni cardiache. Quando il gene che la produce (FLNC) presenta una variante “troncante”, la proteina viene espressa in modo incompleto o non viene prodotta affatto. Il risultato è che le cellule cardiache perdono stabilità diventando estremamente vulnerabili alle aritmie maligne - riferisce Sinagra, co-autore dello studio -. Un paziente può avere un cuore di dimensioni e morfologia normali, che pompa sangue normalmente, senza che vi siano sintomi rilevanti e tuttavia essere a rischio di aritmie anche fatali. È per questo che il criterio tradizionale per impiantare un defibrillatore, basato sulla funzione sistolica ventricolare sinistra stimata all´ecocardiografia, puó essere fallace”.

“Lo studio è riuscito anche a definire esattamente il rischio di aritmie fatali e, nel corso del follow-up, quasi un paziente su cinque ha subito un evento maggiore, con un’incidenza annuale di 4 casi ogni 100 persone, che sale a 8 nel primo anno dalla diagnosi, confermando l´importanza di un inquadramento precoce - commenta la Marta Gigli della Cardiologia di Trieste, primo autore dello studio e coordinatrice di un network internazionale -. Abbiamo quindi identificato cinque variabili che, combinate insieme, permettono di stimare precocemente il rischio individuale prevenendo eventi potenzialmente letali”. 

“Si tratta di età, sesso maschile, storia di sincopi, presenza di episodi di tachicardia ventricolare non sostenuta e la frazione di eiezione. Con questi semplici parametri è possibile calcolare il rischio individuale di evento aritmico nei successivi 12-72 mesi, con una accuratezza che supera quella garantita dai mezzi raccomandati dalle linee guida europee”, sottolinea Marco Canepa dell’Università di Genova che ha contribuito allo studio. “Abbiamo inoltre rilevato che il rischio di aritmie non cresce progressivamente al peggiorare della capacità contrattile del cuore, ma che al di sotto del 58% il rischio rimane sostanzialmente lo stesso. Il pericolo, spiega la Gigli, quindi rimane sostanzialmente invariato per valori molto bassi o solo lievemente ridotti, svuotando sostanzialmente di significato lo stesso parametro. In questi pazienti quindi la sola frazione di eiezione potrebbe portarci a non proteggere chi è a effettivo rischio”.

Anche il secondo studio, pubblicato sullo European Heart Journal, si concentra sul ruolo della genetica, focalizzandosi sulle forme cardiomiopatia non-dilatata del ventricolo sinistro (NDLVC), sottotipo di cardiomiopatia introdotto formalmente dalle linee guida europee solo nel 2023. “In questa condizione il cuore non si dilata e la funzione sistolica può risultare normale all’ecocardiogramma, mentre nel tessuto muscolare sono presenti cicatrici espressione di fibrosi del cuore visibili soltanto alla risonanza magnetica con mezzo di contrasto”, mette in Marco Merlo, co-autore del secondo lavoro. Su 337 pazienti seguiti in due grandi centri italiani e validati su una coorte indipendente di 216 casi in 11 centri europei, il 15% ha subito un evento aritmico maggiore entro i successivi cinque anni. “Lo studio ha identificato sette parametri e da questi dati è nato un nuovo punteggio, che permette di inquadrare i pazienti in quattro classi di rischio con una probabilitá di eventi a cinque anni che va da meno del 5% a oltre il 40%, orientando in tal modo la decisione se impiantare o meno un defibrillatore. Prima di questo studio non avevamo a disposizione strumenti per questa specifica manifestazione di malattia e il rischio era di sbagliare in entrambe le direzioni, sovra-trattare chi non ne ha bisogno, o non trattando chi invece è davvero in pericolo”, puntualizza Merlo.

La proteina Nexilin

Il terzo tassello arriva da JACC Heart Failure, con una ricerca che ha studiato un gene ancora poco noto, NEXN, che codifica per la proteina Nexilin, e che potrebbe essere alla base di una nuova forma di cardiomiopatia aritmogena fino a oggi ampiamente sconosciuta. In uno studio condotto tramite la collaborazione di 12 centri internazionali, coordinato da ricercatori italiani e che ha visto la partecipazione dell’Università di Udine, Brescia, Firenze e Trieste, le varianti troncanti di NEXN sono risultate significativamente più frequenti nei pazienti con cardiomiopatia rispetto alla popolazione generale. “Anche in questo caso il cuore appare normale, il ventricolo non è dilatato, e la funzione sistolica è solo moderatamente ridotta. Eppure, nel 64% dei casi la fibrosi del muscolo cardiaco è estesa, e un paziente su quattro sviluppa aritmie ventricolari maggiori nel follow-up, con un rischio simile a quello dei portatori di mutazioni del gene Filamin C”, afferma Matteo Dal Ferro, della Cardiologia di Trieste.

Le conclusioni

“I tre studi forniscono un nuovo paradigma per la prevenzione e la valutazione del rischio di morte cardiaca improvvisa nei giovani individui, che non può più fondarsi su un parametro unico, ma richiede un approccio che integri genetica, salute del tessuto muscolare valutata con imaging avanzato e storia clinica individuale, calibrati sulla condizione specifica di ciascun paziente, per una vera medicina di precisione”, conclude Sinagra.